La Revolución de Potosí ocurrió el . El poblado de Potosí se reunió en cabildo abierto y eligieron una Junta de Gobierno autónoma, desconociendo la autoridad de la corona española «usurpada» por Napoleón Bonaparte tras las Abdicaciones de Bayona. Este hecho fue influenciado por insurrecciones sudamericanas como la Revolución de Mayo () en Argentina; así como la Revolución de Chuquisaca (), la Revolución de La Paz (), y la Revolución de Santa Cruz (); las tres últimas ocurridas en Bolivia. La revuelta potosina fue derrotada en 1812 por los realistas, tras lo cual los líderes revolucionarios fueron sentenciados a morir en la horca, en plena plaza principal del poblado. Entre 1809 y 1825 el poblado de Potosí alternó frecuentemente bajo el control realista o patriota.
En el marco de la Guerra de Independencia de la Argentina, en , las Provincias Unidas del Río de la Plata enviaron al Ejército del Norte al territorio jurisdiccional de la Real Audiencia de Charcas (actual Bolivia) con el objeto de expulsar a las fuerzas realistas. El rioplatense Juan José Castelli asumió el mando político de la Primera expedición auxiliadora al Alto Perú, designando al mando militar al coronel Antonio González Balcarce. Pero esta campaña patriota fue derrotada en la Batalla de Cotagaita el , a unos 171 km de Potosí. Castelli envió un contingente de 200 hombres y cañones con los que Balcarce logró la victoria en la batalla de Suipacha. Este primer triunfo de los patriotas argentinos les permitió controlar todo el Alto Perú sin mayor oposición, pero no sería el final de la historia.
Estalla la revuelta
El el alboroto comenzó a tempranas horas con la señal de las campanas de la iglesia. La gente tomó las armas y procedió a tomar de la casa de gobierno, los cuarteles de guarnición y la plaza principal. El gobernador Francisco de Paula Sanz fue detenido personalmente por Manuel Molina. Se reunió el cabildo abierto y nombraron a Joaquín de la Quintana como presidente de la Junta de Gobierno, que proclamó adhesión a la causa indendentista de la Revolución de Buenos Aires. Destacaron como próceres Mariano Subieta, Melchor Daza, los hermanos Nogales, Casimiro Hoyos, Joaquín de la Quintana, Pedro Antonio Azcárate, Diego Barrenechea, Eustaquio Eguivar, entre otros.
Juan José Castelli fue recibido en Potosí como representante de las autoridades independentistas rioplatenses, donde exigió a la junta un juramento de obediencia y la entrega del gobernador Francisco de Paula Sanz y el general José de Córdoba, quienes fueron puestos de rodillas en el atrio de la Iglesia Matriz frente a la Plaza Mayor y fusilados.
Guerra de los quince años
La Guerra por la independencia del Alto Perú apenas comenzaba.
El el ejército realista derrota al ejército revolucionario en la Batalla de Huaqui, donde los 5.000 soldados patriotas no lograron defender el territorio frente a los 6.500 realistas, produciéndose la más dura de sus derrotas e iniciando un reverso en los avances patriotas. Como consecuencia de esta batalla los realistas retomaron control de La Paz y luego de la Batalla de Amiraya retomaron control de Cochabamba.
Tras 15 años de conflicto armado en lo que actualmente es el territorio boliviano, la independencia se concretaría finalmente el con la Batalla de Tumusla en la actual Provincia de Potosí, no muy lejos del pueblo de Potosí. Fue el último encuentro armado contra las fuerzas realistas durante la Guerra de independencia de Bolivia y uno de los últimos encuentros de la Guerra de Independencia Hispanoamericana. El se declaró la independencia en la Asamblea General de Diputados de las Provincias del Alto Perú.