La ciudad de Potosí fue fundada el como asiento de trabajadores mineros bajo la dependencia administrativa del Virreinato del Perú, pero no hubo una planificación. El objetivo era la explotación de los recursos naturales de la zona. Para septiembre ya se encontraban más de 170 españoles y miles de trabajadores indios. Las vastas riquezas que se produjeron en Potosí pronto causaron una explosión demográfica, con una población que llegó a exceder los 200 mil habitantes durante la época colonial. Se estima que Cerro Rico en Potosí llegó a producir el 60% de toda la plata minada a nivel mundial durante la segunda mitad del siglo XVI, que sumado a los bajos costos de producción del Nuevo Mundo y la alta demanda desde China, trajo grandes beneficios al Imperio español. Esto le valió al poblado que su título como «asiento de minas» pasase al rango de «villa imperial» el .
No existe consenso sobre el origen etimológico del nombre de Potosí. Según una leyenda popular se deriva de la palabra «Potocsí» que significaría «gran estruendo», habiéndose perdido una letra en el habla. Se considera que «Potosí» es una palabra quechua, pero el fonema p’otoj no se refiere a un «gran estruendo» como se ha descrito, aunque es posible que esta hipótesis tome sentido aplicando la lengua aimara. Otra explicación dada por hablantes de la lengua quechua es que potoq es una onomatopeya que imita el sonido del martillo contra la mina, y la tradición oral habría provocado la aplicación del nombre al poblado.
Cientos de miles de indios y esclavos fallecieron en Potosí durante la éra colonial debido a complicaciones de salud, especialmente por neumonía y envenenamiento por mercurio.
El estalla la Revolución de Potosí, influenciada por otras insurrecciones que habían ocurrido como la Revolución de Mayo () en Argentina; así como la Revolución de Chuquisaca (), la Revolución de La Paz (), y la Revolución de Santa Cruz (), siendo las tres últimas ocurridas en la propia Bolivia. El poblado de Potosí se reunió en cabildo abierto y eligieron una Junta de Gobierno autónoma, sin control o autoridad de la corona española. Sin embargo, la revuelta fue derrotada en y los revolucionarios sentenciados a morir en la horca en la plaza principal. Entre y el poblado de Potosí alternó frecuentemente bajo el control realista o patriota, hasta que finalmente el fue declarada la independencia de Bolivia en la Asamblea General de Diputados de las Provincias del Alto Perú.
En la actualidad la ciudad de Potosí preserva la minería como principal fuente de ingresos, pero ya explotadas en demasía sus recursos de plata en siglos previos, sus niveles de producción no se comparan con el apogeo alcanzado durante la época colonial. Sin embargo, la ciudad de Potosí sigue siendo una importante productora de plata, estaño y otros metales en Bolivia.
La gastronomía potosina esta representada por el plato típico de nombre K’ala Phurka, kalapurka o Calapurca (en aimara: «piedra ardiendo» o «[guiso preparado con] piedras ardientes»), una sopa que se calienta antes de servir con una o varias piedras precalentadas sobre brasas. También destaca el chicharrón, preparado con carne de cerdo frito en aceite, adicionado con chuño (papa deshidratada), y mote (maíz cocido desmenuzado).